Sophia Anna Bush est née et à grandit à Pasadena (Californie). Fille unique de Charles William et Maureen Bush, Sophia trouve ses racines dans des ancêtres Canadiens, Français et Italiens. Ses parents travaillent dans le même milieu, Charles est un photographe réputé de célébrité et de publicité, et Maureen gère un studio de photos.
Sophia fait ses études au lycée Westridge qui est une école privée pour filles de Pasadena. Elle s’initie au théâtre pendant son adolescence et prend goût à la comédie. Puis Sophia est couronnée Reine des Roses de Pasadena.
Après son diplôme en 2000, Sophia poursuit des études de journalisme et de théâtre à l’Université de la Californie Méridionale (USC) de Los Angeles (Californie) qui est une des plus sélectives des Université privée. Elle intègre aussi la fraternité Kappa Kappa Gamma.
Parallèlement, Sophia commence sa carrière par une petite apparition au cinéma, en 2002, dans une comédie ‘Van Wilder’, puis dans un téléfilm ‘Point of Origin’ aux côtés de Ray Liotta.
L’année suivante, Sophia apparaît dans un autre téléfilm ‘The Flannerys’ et décroche le rôle de Fate Mackenzie dans la série ‘Sabrina, l’Apprentie Sorcière’.
Toujours en 2003, Sophia auditionne pour le film ‘Terminator 3’ et décroche le rôle de Kate Brewster. Mais après quelques jours de travail, le producteur qui la trouve trop jeune la remplace par Claire Danes.
Cet échec ne décourage pas Sophia et elle enchaîne avec le film ‘Learning Curves’, puis elle décroche un rôle dans la série ‘Nip/Tuck’ pour 3 épisodes. Son interprétation lui permet d’être remarqué et d’intégrer au casting de la série ‘Les Frères Scott’ dans le rôle de Brooke Davis.
La série est un véritable succès populaire et Sophia découvre la célébrité. Elle décide de quitter l’Université sans obtenir son diplôme pour se consacrer à sa carrière.
Tout continuant d’interpréter le personnage de Brooke Davis dans ‘Les Frères Scott’, Sophia Bush poursuit sa carrière au cinéma.
En 2005, elle joue dans ‘Supercross’, puis ‘Stay Alive’ et ‘John Tucker doit Mourir’ en 2006.
L’année suivante, elle tient l’affiche dans le thriller ‘The Hitcher’ et enchaîne avec ‘The Narrows’ en 2008.
En 2009, Sophia joue dans la comédie romantique ‘Table For Three’. De temps en temps, elle travaille comme rédactrice en chef pour les infos sur Annenberg TV.
Côté cœur, Sophia a vécu une passion avec l’acteur Chad Michael Murray, qui est son partenaire dans la série ‘Les Frères Scott’. Cette passion les emmène au mariage la 16 avril 2005, mais leur idylle ne dure que 5 mois. Sophia demande l’annulation de leur union après une infidélité de Chad, et le divorce est prononcé en 2007. Depuis, la presse people prête à Sophia diverses liaisons plus où moins fondées.