Il fait ses premiers pas dans le monde du spectacle en jouant quelques pièces de théâtre à Chicago. Souhaitant devenir acteur, il part pour Los Angeles (Californie – USA) en 1972.
La nuit, il prend des cours d’acteur dans l’école de Sal Dano, le jour, il joue dans quelques pièces de théâtre de fortune pour survivre.
A partir de 1974 il commence à décrocher de petits rôles dans quelques séries comme : Starsky et Hutch, The Chase, Les rues de San Francisco.
C’est en 1976 que Larry Manetti démarre réellement sa carrière. Son demi-frère, l’acteur Robert Conrad, lui obtient un rôle dans la série « Les Têtes Brulées ». Puis en 1978, il décroche un engagement pour la série Battlestar Galactica.
Il lui faudra attendre 1980 pour accéder à la notoriété avec son interprétation d’Orville Rick Wright pendant huit saisons dans la série Magnum P.I.
A l’arrêt de cette série et malgré son succès, aucun premier rôle, ni proposition pour le cinéma ne lui parviennent. Il continue d’apparaitre dans diverses séries telles que : L’ile fantastique, Phénomène Raven, Code Quantum, Le rebelle, Walker Texas Ranger, JAG, Las Vegas.
Spécialiste des séries télévisées, il s’initie à la production dans les années 90 grâce à Roger Corman.
En 1999, il publie « Aloha Magnum » où il révèle ses meilleurs souvenirs sur Hollywood et sur les séries qui l’ont rendu populaire.